糖尿病患者福音! 首款SGLT1/SGLT2双效口服降糖药获批上市

Sotagliflozin最初由Lexicon Pharmaceutical开发，2015年11月，Lexicon和赛诺菲签订协议合作开发。Sotagliflozin于2019年4月26日获欧洲药物管理局（EMA）批准上市，商品名为Zynquista。Sotagliflozin是一种钠—葡萄糖协同转运蛋白SGLT1和SGLT2的双效口服抑制剂，在欧盟获批用作胰岛素的辅助疗法，用于最优剂量胰岛素控制血糖不佳的1型糖尿病（T1D）患者（BMI≥27kg/m2）。另外其还在进行治疗2型糖尿病的临床三期试验。结合这个新药，小编利用药渡数据库梳理了SGLT靶点药物的全球市场格局，供大家参考。

Sotagliflozin的临床数据

有效性：三项III期临床试验（Studies309、310、312）是支持sotagliflozin上市申请的关键临床数据。

Study 309（NCT02384941）和Study 310（NCT02421510）是多中心、随机、双盲、安慰剂对照的两项试验，共招募1575例T1D患者，分别注射200mg，400mg的sotagliflozin和安慰剂，目的是评价sotagliflozin在T1D患者中的安全性、有效性和耐受性，主要衡量标准是糖化血红蛋白（HbA1c）的水平。结果显示在接受200mg或400mg的sotagliflozin治疗24周之后，能够有效HbA1c水平降低0.4%，临床收益显着，而安慰剂没有降低HbA1c水平。

第三项关键临床3期试验Study 312（NCT02531035）共招募1405例T1D患者，分别注射400mg的sotagliflozin和安慰剂，进一步评价sotagliflozin在T1D患者中的疗效，主要衡量标准是HbA1c水平低于7.0%且无严重低血糖或糖尿病酮症酸中毒患者的比例。结果显示，治疗24周以后，在约29%的注射400mg sotagliflozin患者中有效，而接受安慰剂治疗的患者中为15%。

不良反应：最常见的不良反应是腹泻、血液中酮浓度升高、阴茎的酵母菌感染、尿频尿急、尿道感染、口干、头晕等。其中糖尿病酮症酸中毒（DKA），可能是其遭FDA拒绝上市申请的原因。

SGLT1和SGLT2靶点概述

葡萄糖在生物体内不能自由通过细胞膜，必须借助于细胞膜上的葡萄糖转运蛋白。研究表明，机体主要存在两大类葡萄糖转运蛋白，即葡萄糖转运蛋白（glucosetransporter，GLUT）和钠-葡萄糖协同转运蛋白（sodiumglucose cotransporter，SGLT）。GLUT 以不消耗能量的易化扩散方式顺浓度梯度转运葡萄糖，属溶质载体家族2（SLC2）基因家族。SGLT 则以消耗能量的主动方式逆浓度梯度转运葡萄糖，属于质载体家族5（SLC5）基因家族。SGLT在葡萄糖的主动重吸收中起着重要的作用，主要有2 种，即SGLT1 和SGLT2。

SGLT1 主要表达于小肠刷状缘和肾近曲小管的S3 节段中，少量表达于心脏、气管和脑，其主要负责在肠腔中转运葡萄糖和半乳糖，重吸收肾近曲小管未被SGLT2 重吸收的10% 的葡萄糖。SGLT2特定表达于肾近曲小管S1 段，负责肾近曲小管对原尿中葡萄糖的重吸收，介导约90% 肾葡萄糖重吸收。Sotagliflozin是一种钠—葡萄糖协同转运蛋白SGLT1和SGLT2的双效口服抑制剂，通过抑制SGLT1来减少葡萄糖在胃肠道吸收入血，同时抑制SGLT2而增加葡萄糖的排出，从而有效地降低血糖水平。

糖尿病简介

根据国际糖尿病联盟（IDF）发布的数据显示，全球有4.25亿的糖尿病患者，并且预测患者人数在2045年将高达6.29亿。由于中国庞大的人口基数，糖尿病患者人数约1.1亿，占据全球的1/3。因此糖尿病的防控与治疗引起全球关注。

糖尿病主要分为四种类型，包括1型糖尿病（B细胞破坏，胰岛素绝对不足）、2型糖尿病（胰岛素分泌不足伴随胰岛素抵抗）、妊娠期糖尿病和其他特殊类型的糖尿病，大多数为1型（约占5.0%）和2型（占90%以上）糖尿病。目前，用于糖尿病治疗的药物包括胰岛素，胰岛素促分泌剂、二甲双胍、胰岛素增敏剂、α-糖苷酶抑制剂、DPP4抑制剂（列汀类），GLP-1激动剂和SGLT-2抑制剂。

SGLT靶点药物研发管线

目前全球上市的都是SGLT2抑制剂用于治疗2型糖尿病， Sotagliflozin（索格列净）是全球首个获批上市治疗1型糖尿病的SGLT1/SGLT2双通道抑制剂。与单功能的SGLT2抑制剂相比较，SGLT1/SGLT2双通道抑制剂具有多重优势，其降糖效果更好，能更好的控制餐后血糖水平，可减少泌尿生殖器感染，对肾功能受损的患者同样有效。除了已获批上市的索格列净，还有三个在研的SGLT1/SGLT2双通道抑制剂，分别为诺华的LIK-066，Lexicon的LX-2761，和上海研健的YG-1699。目前数据显示，YG-1699无论是体外活性，选择性，PK，体内药效和成药性，都比索格列净具有明显优势。YG-1699有望成为继索格列净之后，全球第二，中国首个获批的SGLT1/SGLT2双通道抑制剂。

全球共有18款SGLT2抑制剂已经获批上市用于治疗2型糖尿病，包括Dapagliflozin（达格列净），Canagliflozin（卡格列净），Tofogliflozin（托格列净），Luseogliflozin（鲁格列净），Ipragliflozin（依格列净），Empagliflozin（恩格列净），Ertugliflozin（埃格列净），Sotagliflozin（索格列净）等新药及其组成的复方制剂。此外，还有将近20款处于临床研究阶段的SGLT2靶点药物。

鉴于中国庞大的糖尿病患者基数，多个国外企业也纷纷在中国布局其已上市的降糖药，包括勃林格殷格翰(中国)投资有限公司的恩格列净、杨森制药有限公司的卡格列净、阿斯利康投资(中国)有限公司和百时美施贵宝(中国)投资有限公司合作研发的达格列净、默沙东研发(中国)有限公司的艾格列净。

其中达格列净、恩格列净和卡格列净三款SGLT-2抑制剂由于上市时间相对较早，全球销售额突出，因此成为了国内仿制药的必争之地。以山东鲁抗医药股份有限公司（达格列净片）、江苏豪森药业集团有限公司（恩格列净片，卡格列净片）、四川科伦药业股份有限公司（恩格列净片）、正大天晴药业集团股份有限公司（恩格列净片，卡格列净片）、江苏万邦生化医药集团有限责任公司（恩格列净片）为代表的多家国内企业布局了它们的仿制药研发。

此外，国内企业按化学1.1类申报的列净类药物品种包括万格列净、荣格列净、泰格列净、艾格列净、加格列净和恒格列净等。代表性企业为江苏万邦生化医药集团有限责任公司、广东东阳光药业有限公司、天津药物研究院有限公司、上海艾力斯医药科技有限公司、山东轩竹医药科技有限公司和江苏恒瑞医药股份有限公司等。

总结

Sotagliflozin是首个获批上市的SGLT1/SGLT2双效抑制剂，在欧盟获批用作胰岛素的辅助疗法，用于最优剂量胰岛素控制血糖不佳的1型糖尿病（T1D）患者（BMI≥27 kg/m2）。全球糖尿病患者高达4.25亿，且2型糖尿病患者占90%以上。中国作为人口大国，糖尿病患者人数超过1.1亿，位居全球第一，这也导致我国糖尿病药物行业竞争颇为激烈。而SGLT靶点药物是一种新机制的降糖药物，不仅能有效改善血糖水平，还具有降低体重，改善血脂和降低低血糖发生的风险等优势。

国内超过60家大大小小药企也纷纷开展SGLT2热门靶点的药物研发布局和仿制，其中包括由江苏万邦，广东东阳光，天津药物研究院，上海艾力斯，山东轩竹和江苏恒瑞等代表性企业的6个在研1.1类新药（万格列净、荣格列净、泰格列净、艾格列净、加格列净和恒格列净），由此可见该靶点药物竞争日趋激烈。此外，上海研健的YG-1699，研发进度领先，有望成为全球第二，中国第一的SGLT1/SGLT2双通道抑制剂。