国内药物市场蓝海-自身免疫的药王

自身免疫市场成绩近年来节节攀升，增长迅速，潜力巨大，重磅药物频出。阿达木单抗继续领跑全球药物销售榜头名，延续了自己七冠王的辉煌。近两百亿美元的销售额前无古人，后无药难以企及。

TNF-α抑制剂适应症横跨自身免疫十几个亚病种，在阿达木单抗引领下，当仁不让成为了自身免疫市场上的王者。2018年五款TNFα单抗合计销售为380亿美元，不过专利到期、非TNFα单抗的强势崛起，TNFα单抗内忧外患，尽显疲态。

依那西普和英夫利昔单抗已经有仿制药上市，强如阿达木单抗的重磅药在专利阻击战不免心力交瘁，欧洲市场业绩开始节节败退。

本文以自身免疫市场整体竞争、国内生物类似药的进展来简单分析国内自身免疫市场的走向。

市场：艾伯维研发的修美乐（阿达木单抗）是全球首个获批的全人源抗肿瘤坏死因子（TNF-α）单抗，对类风湿关节炎、强直性脊柱炎、银屑病、克罗恩氏病等多种自身免疫性疾病都显示出显着的疗效，迅速取代了糖皮质激素、非甾体抗炎药成为了临床的首选。凭借临床的优势，阿达木单抗已经拿下了17个自身免疫疾病适应症，自2012年以92.65亿美元销售额首次问鼎全球药品冠军后，就一直保持着高速的增长速度。2018年更是拿下了199.36亿美元的成绩，比肿瘤市场最火爆的Opdivo、Keytruda销量总和还多了五十亿美元，市场号召力无出其右。

竞争：随着IL-6单抗、JAK抑制剂、IL12、23单抗、IL-17A单抗等重磅药物在自身免疫市场的强势崛起，慢慢打破了TNF-α单抗一支独大的现状。而且这些药物增长迅猛，都颇具重磅药的气质。17年非TNF-α抑制剂市场占比为26.1%，预计到2022年有望达到35-40%左右的水平。我们以自身免疫市场最常见的类风湿性关节炎（RA）、银屑病为例来看TNF-α单抗面临的竞争问题。

RA市场中，TNF-α抑制剂的主要特点是起效快、抑制骨破坏的作用明显、患者总体耐受性好。不过大多抗TNF-α药物须与甲氨蝶呤联用才能获得更好的疗效，但部分患者对甲氨蝶呤却不耐受，不能显着改善患者症状。罗氏的IL-6单抗（托珠单抗）不需要联合甲氨蝶呤，可用于治疗一种或更多TNF-α拮抗剂治疗反应不佳的中度至严重-类风湿性关节炎成年患者，弥补了TNF-α抑制剂上述问题的空缺。而RA冉冉升起的小分子JAK抑制剂无疑又给了TNF-α抑制剂当头一棒。相比于TNF-α抑制剂的静脉给药，JAK抑制剂最大的优势在于患者依从性高，价格上也更有优势。第二个JAK抑制剂巴瑞克替尼更是在头对头临床研究中打败阿达木单抗，成为了RA不容忽视的重磅药物。

而在银屑病市场中，TNF-α抑制剂相比于众多白介素抑制剂临床疗效不占优。伴随着IL12、23单抗（乌司奴单抗）、IL-17A单抗（苏金单抗）、IL-23单抗（guselkumab）

的相继上市，TNF-α抑制剂无疑已经难以维持在银屑病的优势。

庞大的自身免疫市场上暗潮汹涌，即使贵为药王的阿达木单抗在面临重磅迭出的后辈，也只能无奈：人生易老天难老。

专利：如果说上述药物的上市带来的是挑战，而专利的到期无疑是TNF-α抑制剂市场衰退的征兆。依那西普与英夫利昔单抗在生物类似物上市后，市场业绩接连下跌，不复当年之勇，未来三年内会陆续推出全球药物TOP10的争夺。虽然阿达木单抗也受制于专利到期。艾伯维公司一方面通过申请新的专利用途，延长专利保护期的长度，一方面和其他类似物竞品公司周旋（专利诉讼、合作等），在最主要的美国市场，直到2023年才有阿达木单抗的类似药上市。不过修美乐在欧洲、亚洲的化合物专利已经到期，目前欧洲市场已有多款生物类似药上市，修美乐被迫下调价格。受欧洲市场影响，修美乐销售增长率由2017年的14.6%下滑至2018年的8.2%。

国内市场：相比于在全球市场的大杀四方、疯狂吸金，TNF-α抑制剂在中国市场销售数据惨淡，乏善可陈。修美乐、依那西普、英夫利昔单抗都只拿下几亿人民币的成绩，市场推广接连受挫。而这里面最主要的原因是TNF-α抑制剂价格高昂，相比于国内低廉的非甾体抗炎药、糖皮质激素治疗方案，修美乐每个月的费用是前者的百倍。2018年修美乐单支价格主要为7600元，按两周一剂的用量来计算，患者每年用药费用高达20万元。其次是国内获批适应症相比于国外更少。修美乐自2010年在国内上市后至今仅获批了3个适应症：类风湿关节炎、强直性脊柱炎、成年中重度慢性斑块状银屑病。

国内TNF-α抑制剂在自身免疫市场销售额占比不超过10%，考虑到修美乐等TNF-α抑制剂高昂的价格，TNF-α抑制剂临床使用恐怕更要大打折扣。而随着国内众多药企生物类似物的报批，TNF-a抑制剂有望进入医保目录中，国内百亿自身免疫市场容量得以释放。

百亿市场规模，生物单抗技术的迅猛发展，吸引着国内众多药企（三生国建、信达、复宏汉霖等）前赴后继的涌入抗体领域，这为TNF-α抑制剂后续进入医保目录奠定了基础。目前，国内对于阿达木单抗、依那西普、英夫利昔单抗、利妥昔单抗的生物仿制都已经进入了晚期阶段。三生国健的依那西普已经上市，占据了国内80-90%的依那西普市场，复宏汉霖的利妥昔单抗2019年获批上市，用于非霍奇性淋巴瘤三个适应症的治疗，暂时没有获批RA等自身免疫适应症。

而对于全球药王——修美乐的仿制，国内申报更是进入了白热化的阶段。其中，百奥泰、海正药业、信达生物、复星医药（复宏汉霖）相继提交的阿达木单抗注射液上市申请，均已获CDE受理，而百奥泰的生物类似物是进展最为迅速的有望在今年获批上市，或许国内自身免疫的生物治疗浪潮也会随着而来，湍流不息。